Bahaya penggunaan opioid jangka panjang untuk penatalaksanaan nyeri kronis nonkanker kerap diperdebatkan mengingat pemakaian opioid terus meningkat dalam 2 dekade terakhir. Penggunaannya yang secara dini dan dalam dosis yang besar mulai sering ditemukan dalam praktik sehari-hari.
Di Amerika Serikat, pemberian resep opioid untuk nyeri kronis meningkat 3 kali lipat dari tahun 1999 sampai tahun 2015. Penelitian di Kanada juga menunjukkan hal yang sama yaitu peningkatan pemberian resep morfin sebanyak 23% tahun 2006-2011 dengan dosis dapat melebihi dosis ekuivalen, yaitu 200 mg per hari. Hal ini diduga disebabkan oleh perubahan pedoman yang menaikkan ambang dosis berbahaya dari morfin.
Pada sebuah systematic review Cochrane, efek samping yang timbul dari opioid dibagi menjadi efek samping biasa (any adverse event), efek samping berat, dan efek samping yang mengharuskan pengobatan dihentikan.
Berdasarkan telaah Cochrane tersebut pasien yang mendapatkan opioid mengalami peningkatan signifikan risiko timbulnya efek samping dibandingkan pemberian plasebo. Risiko efek samping berat juga lebih tinggi pada kelompok yang mendapatkan opioid dibandingkan plasebo.
Beberapa efek samping yakni rasa mengantuk, konstipasi, rasa lelah berlebihan, kemerahan pada wajah (hot flushes), berkeringat, mual, gatal, dan muntah ditemukan lebih banyak pada pengguna opioid dibandingkan plasebo.
Penyalahgunaan dan adiksi opioid meningkat pada pasien-pasien dengan nyeri kronis. Peningkatan 50 mg dosis ekuivalen morfin dapat meningkatkan risiko adiksi hingga 2 kali lipat. Peningkatan angka pengguna opioid untuk nyeri kronis juga menambah jumlah kasus kematian akibat overdosis opioid.
Oleh karena itu, penting untuk kita ketahui apa saja efek samping opioid jangka panjang, bagaimana sebetulnya efektivitas dan keamanan opioid jangka panjang pada nyeri kronis nonkanker, dan pada kondisi apa saja pemberian opioid jangka panjang dapat dilakukan.
Efek Samping Penggunaan Opioid Jangka Panjang
Penggunaan opioid jangka panjang dapat menimbulkan efek samping fisiologis seperti mual, muntah, konstipasi, dan toleransi farmakologis. Opioid juga dapat menimbulkan efek samping gangguan psikologis, termasuk di antaranya gangguan depresi, gangguan cemas, gangguan tidur, delirium, dan disfungsi seksual. Risiko adiksi pada penggunaan opioid jangka panjang mencapai 25%.
Gangguan Gastrointestinal
Gangguan gastrointestinal adalah efek samping yang paling sering ditemukan pada pengguna opioid jangka panjang. Frekuensi gangguan gastrointestinal meningkat pada penggunaan opioid >12 minggu.
Gangguan gastrointestinal mempunyai hubungan yang lebih erat dengan opioid kuat seperti morfin dan oxycodone dibandingkan dengan kodein. Sediaan opioid ER/LA (extended release/ long acting) terutama morfin berkaitan dengan risiko konstipasi lebih tinggi.
Efek samping gangguan gastrointestinal seperti mual dan konstipasi dapat timbul karena kontrol nyeri yang tidak baik akibat dosis opioid tidak optimal atau penghentian terlalu cepat. Disfungsi saluran pencernaan timbul karena aktivasi reseptor mu-opioid selama pemberian terapi.
Konstipasi dapat timbul sebagai satu-satunya efek samping pada 41% penelitian. Konstipasi akibat opioid ini umumnya tidak berespons baik terhadap pemberian laksatif dan dapat menimbulkan morbiditas berupa nyeri perut, refluks, perut kembung, hingga ileus obstruktif yang bisa menimbulkan perforasi bila tidak ditangani.
Gangguan Tidur
Nyeri kronis itu sendiri dapat menyebabkan gangguan tidur. Namun, penelitian menggunakan polisomnografi menunjukkan bahwa penggunaan opioid menimbulkan risiko pola napas iregular dan sleep apnea sentral, sehingga diduga dapat menimbulkan gangguan tidur yang persisten pada pasien nyeri kronis.
Prevalensi sleep apnea sentral pada pengguna opioid jangka panjang mencapai 24%. Penggunaan opioid >200 mg dosis ekuivalen morfin merupakan faktor risiko utama terjadinya sleep apnea sentral.
Sebuah penelitian melaporkan kelompok yang diberikan morfin intravena mengalami penurunan gelombang lambat (slow-wave) tidur dan berkurangnya fase rapid eye movement yang menyebabkan tidur terganggu.
Gangguan Hormonal
Gangguan hormonal yang timbul akibat penggunaan opioid disebut sebagai endokrinopati opioid. Gangguan hormonal dapat timbul pada pemberian opioid secara oral, intravena, intrathecal, bahkan transdermal.
Sebuah tinjauan pustaka melaporkan penggunaan opioid jangka panjang berhubungan dengan hipogonadisme, sehingga diperlukan evaluasi berkala terhadap gejala-gejala hipogonadisme tersebut. Gejala yang sering dikeluhkan adalah penurunan libido, disfungsi ereksi, depresi, dan letargi.
Kadar testosteron menurun setelah 1-4 jam pemberian opioid. Setelah penghentian penggunaan opioid jangka panjang, umumnya kadar testosteron dapat kembali normal setelah 24 jam. Pada wanita gejala lain endokrinopati opioid yang dapat timbul adalah dismenorea dan penurunan kepadatan tulang.
Gangguan Kardiovaskular
Risiko gangguan kardiovaskular berupa penurunan fungsi jantung dapat meningkat apabila penggunaan opioid dikombinasi dengan obat-obatan lain seperti benzodiazepine. Gangguan kardiovaskular yang dapat timbul berupa bradikardia, vasodilatasi, hipotensi, edema, dan sinkop.
Opioid jenis tertentu seperti buprenorphine dan methadone dapat menimbulkan pemanjangan gelombang QTc, sehingga perlu dilakukan elektrokardiografi berkala pada pasien-pasien yang menerima opioid jenis tersebut.
Sebuah penelitian kohort melaporkan peningkatan risiko gangguan kardiovaskular berupa infark miokard yang terjadi pada penggunaan jangka panjang opioid (minimal 180 hari) dibandingkan dengan terapi nonopioid jangka panjang.
Gangguan Kognitif
Penggunaan opioid jangka panjang diduga dapat menimbulkan efek samping gangguan kognitif. Sebuah studi potong lintang melaporkan pasien yang mendapat opioid jangka panjang mengalami penurunan kapasitas memori spasial, penurunan fleksibilitas untuk menangkap perubahan konsep, dan gangguan performa dalam penilaian memori kerja dibandingkan kelompok yang mendapat terapi nonopioid dan kelompok kontrol (pasien sehat).
Sebuah studi potong lintang lainnya menemukan bahwa pasien yang menggunakan opioid jangka panjang memiliki kemampuan atensi (dinilai menggunakan COAST-word task) dan kepercayaan diri yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan pasien tanpa terapi opioid.
Toleransi dan Dependensi
Sebuah penelitian mengemukakan bahwa toleransi dan dependensi hampir tidak bisa dihindari pada penggunaan opioid jangka panjang. Potensi toleransi ini yang menjadi alasan untuk menggunakan opioid hanya untuk kasus-kasus tertentu saja yang memang benar membutuhkan opioid. Hal yang tidak kalah penting dalam pemberian opioid adalah mempertahankan dosis yang sama untuk jangka waktu yang lama.
Dependensi adalah efek samping lain yang perlu dikhawatirkan dari pemberian opioid jangka panjang. Pasien yang mengalami dependensi opioid akan mengalami gejala withdrawal seperti dilatasi pupil, mual dan muntah, nyeri perut, takikardia, rasa merinding (goose flesh), agitasi, dan bahkan rasa nyeri yang bertambah berat ketika dosis opioid diturunkan atau pemberian dihentikan.
Adiksi
Prevalensi adiksi pada klinik-klinik manajemen nyeri sekitar 2-14%. Opioid berpotensi menimbulkan adiksi walaupun digunakan sebagai manajemen nyeri berat atau terapi yang diresepkan oleh dokter (prevalensi mencapai 12%). Risiko adiksi meningkat seiring dengan besar dosis opioid yang digunakan. Penelitian oleh Huffman, et al. melaporkan bahwa peningkatan dosis opioid sebanyak 50 mg dosis ekuivalen morfin meningkatkan risiko adiksi 2 kali lipat.
Efek Samping Berat dan Kematian
Opioid berpotensi menimbulkan efek samping berat (serious adverse events) dan kematian. Efek samping berat adalah efek samping yang mengancam nyawa pasien seperti gagal napas, menyebabkan pasien harus dirawat inap, memerlukan penanganan untuk mencegah gangguan permanen, penyalahgunaan obat (opioid use disorder) atau dependensi, cacat permanen, bahkan kematian.
Prevalensi opioid use disorder berkisar antara 0,6-8% di fasilitas kesehatan primer. Sedangkan di klinik manajemen nyeri mencapai 8-16%. Efek samping berat berkaitan dengan dosis opioid yang digunakan dan interaksi obat misalnya dengan alkohol.
Dari systematic review Cochrane terbaru, rerata event rate efek samping berat dari keseluruhan penelitan adalah 9% (288 kejadian) dari total 3203 kejadian efek samping akibat opioid. Penelitian Cochrane tersebut menyimpulkan risiko efek samping berat pada pasien dengan opioid meningkat 175% dibandingkan pasien dengan plasebo.
Sediaan ER/LA (extended release/ long acting) tidak lebih superior dalam mengatasi nyeri dibandingkan dengan sediaan immediate release. Pemberian ER/LA malah berkaitan dengan risiko overdosis lebih tinggi karena berkaitan dengan dosis total harian opioid yang semakin besar.
Penggunaan opioid dengan dosis 20 mg/ hari dosis ekuivalen morfin memiliki hazard ratio 1,9 untuk terjadi overdosis untuk pasien nyeri kronis. Hazard ratio ini meningkat menjadi 7,2 apabila dosis dinaikkan menjadi 100 mg/ hari dosis ekuivalen morfin. Oleh karena itu guidelines CDC terbaru menyarankan dosis opioid agar tetap di bawah 100 mg/ hari.
Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa penggunaan opioid dosis tinggi dapat meningkatkan risiko overdosis dan kematian, misalnya pada kasus pemberian dosis ekuivalen morfin >100 mg/ hari. Angka kematian akibat overdosis opioid meningkat dari angka 4000 menjadi 13800 dari tahun 1999 ke tahun 2006. Kematian akibat opioid dapat terjadi walaupun pemberian opioid sesuai guidelines.
Sebuah penelitian oleh Manchikanti, et al. menunjukkan bahwa kebanyakan kematian akibat opioid terjadi pada pasien yang sedang dalam terapi opioid dari dokter bukan akibat penyalahgunaan opioid. Sekitar 20% kematian terjadi pada pemberian opioid 100 mg dosis ekuivalen morfin dan 40% kematian terjadi pada pasien yang mendapatkan opioid lebih besar dari dosis tersebut.
Efektivitas Opiod sebagai Analgesik Jangka Panjang
Efektivitas opioid sebagai analgesik dapat berkurang pada penggunaan jangka panjang akibat efek toleransi obat, hiperalgesia yang berkaitan dengan withdrawal opioid, dan withdrawal obat secara intermiten.
Penelitian terdahulu oleh Noble, et al. menunjukkan bahwa tidak ada bukti yang cukup mengenai efektivitas penggunaan opioid jangka panjang untuk nyeri kronis nonkanker, yang ditandai efektivitas analgesik yang terbatas dan tingginya angka kejadian efek samping yang menyebabkan penghentian opioid.
Sebuah penelitian meta analisis lain menyimpulkan bahwa opioid efektif sebagai analgesik untuk nyeri kronis selama durasi pemberian minimal 3 bulan. Namun, penelitian tersebut tidak menyebutkan risiko yang timbul (risk and benefit) dari penggunaan opioid jangka panjang tersebut.
Opioid memang terbukti efektif untuk menangani nyeri akut atau eksaserbasi nyeri sehingga pasien dapat memulai terapi nonfarmakologi seperti rehabilitasi. Namun, pada penggunaan jangka panjang efek analgesik ini tidak selalu tercapai oleh opioid.
Pada beberapa kasus nyeri kronis muskuloskeletal, pemberian opioid menimbulkan efek baal/kebas sehingga pasien malas bergerak yang kemudian akan memperlambat proses penyembuhan.
Penelitian kohort prospektif selama periode 2 tahun oleh Veiga, et al. melaporkan bahwa kepuasaan terapi pasien pengguna opioid dari segi outcome dan care pada kuesioner S-TOPS lebih tinggi saat follow up 1 tahun. Setelah 2 tahun tidak ada perbedaan skor BPI (brief pain inventory) dan skor pain interference antara pengguna opioid dan non pengguna opioid.
Penggunaan opioid menunjukkan efektivitas yang terbatas sebagai terapi jangka panjang nyeri kronis nonkanker yang ditandai dengan tidak adanya perbaikan fungsional dan kualitas hidup pasien. Walaupun demikian, prevalensi pasien yang mendapatkan resep opioid setelah follow up 2 tahun meningkat hingga 70,3% dan 42,7% di antaranya mendapatkan opioid kuat (buprenorphine dan tapentadol).
Efektivitas opioid sebagai terapi nyeri jangka panjang masih belum dapat dibuktikan, sebab minimnya jumlah penelitian dengan follow up jangka panjang. Penelitian di beberapa populasi menunjukkan pasien dengan terapi opioid mengeluhkan nyeri lebih sering, lebih banyak membutuhkan pemeriksaan di fasilitas kesehatan, pasien lebih jarang kembali bekerja, dan efek samping yang lebih banyak dibandingkan dengan pasien yang mendapatkan terapi nonopioid. Efektivitas opioid kombinasi seperti morfin-oxycodone juga masih belum dapat dibuktikan efektivitas dan keamanannya untuk digunakan dalam pengobatan nyeri kronis nonkanker.[2,15]
Pertimbangan dan Rasionalisasi Pemberian Opioid Jangka Panjang
Pertimbangan besar risiko-manfaat, pemilihan pasien yang tepat, dan rasionalisasi perlu dilakukan sebelum memulai dan selama pemberian opioid jangka panjang. Penggunaan opioid jangka panjang kebanyakan dimulai dari penggunaan untuk nyeri akut, misalnya nyeri paska operasi. Penelitian membuktikan bahwa penggunaan opioid selama ≥90 hari cenderung akan dilanjutkan untuk seterusnya dan kemudian disebut sebagai terapi opioid jangka panjang (chronic opioid therapy).
Opioid bukanlah terapi lini pertama pada nyeri kronis nonkanker dan bukan satu-satunya analgesik untuk pasien tersebut. Kondisi nyeri kronis yang sesuai untuk diberikan opioid jangka panjang misalnya nyeri kronis pada lansia akibat artritis atau penyebab lain, serta nyeri kronis akibat penyakit berat yang tidak teratasi dengan pemberian analgesik nonopioid.
Rasionalisasi penggunaan opioid jangka panjang adalah pemberian dimulai dari dosis kecil, dikombinasi dengan terapi nonfarmakologis seperti rehabilitasi dan terapi nonopioid, dan risk-benefit yang seimbang. Opioid jangka panjang kurang sesuai apabila diberikan untuk pasien nyeri muskuloskeletal kronis (low back pain nonstruktural), fibromyalgia, irritable bowel disease, dan sakit kepala.
Pemilihan pasien yang tepat yang dapat memperoleh terapi opioid jangka panjang dan evaluasi berkala terhadap pasien tersebut dapat menurunan risiko dampak buruk dari opioid dan hasil terapi yang lebih baik. Sebelum memutuskan memberikan opiod kepada pasien, sebaiknya dokter melakukan asesmen terhadap riwayat penyakit pasien, status psikososial, status mental, riwayat pengobatan pasien (termasuk penggunaan opioid sebelumnya) dan bagaimana kemampuan keluarga pasien dalam mengawasi pasien selama pengobatan.
Evaluasi risiko salah penggunaan (misuse) dan penyalahgunaan opioid baik pasien ataupun anggota keluarga pasien. Risiko penggunaan opioid dapat dievaluasi menggunakan kuesioner seperti Opioid Risk Tool (ORT), Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain (SOAPP), dan Current Opioid Misuses Measure (COMM).
Pertimbangan penggunaan analgesik non opioid juga perlu dipikirkan pada pasien yang memiliki risiko penyalahgunaan yang tinggi. Faktor risiko penyalahgunaan opioid terkait dengan usia pasien yang lebih muda, penderita gangguan depresi mayor, dan penggunaan obat-obatan psikotropika.
Beberapa guidelines di Ameriksa Serikat dan Kanada menganjurkan dosis inisial opioid tidak melebihi 50 mg dosis ekuivalen morfin per hari. Ada guideline lain yang menganjurkan dosis opioid untuk nyeri kronis nonkanker adalah 50-200 mg dosis ekuivalen morfin per hari. Sedangkan pada guidelines CDC pemberian dosis ≥90 mg dosis ekuivalen morfin perlu pertimbangan secara hati-hati dan sebisa mungkin dihindari.
Selain dimulai dari dosis paling rendah yang mampu memberikan efek analgesia, utamakan penggunaan sediaan opioid immediate-release terlebih dahulu. Sediaan ER/LA juga sebaiknya dihindari saat pasien nyeri kronis nonkanker mengalami eksaserbasi akut. Terapi opioid dapat diteruskan selama target kontrol nyeri dan fungsional pasien tercapai. Penambahan dosis opioid dilakukan apabila secara objektif tidak ada perubahan pada nyeri yang dialami pasien.
Kombinasi suatu opioid dengan obat lain dan opioid jenis lain juga perlu diperhatikan. Penelitian terhadap lansia di sebuah Rumah Sakit Veteran di Korea melaporkan bahwa risiko efek samping opioid akan meningkat saat diberikan bersamaan dengan obat analog GABA seperti gabapentin atau pregabalin. Kombinasi opioid dengan benzodiazepine sebaiknya tidak dilakukan karena juga dapat meningkatkan risiko efek samping. Penggunaan opioid kombinasi (2 jenis opioid) juga dapat meningkatkan risiko efek samping dibandingkan pemberian opioid 1 jenis saja (monoterapi).
Asesmen ulang dan pencatatan hasil terapi dilakukan 1-4 minggu setelah terapi opioid dimulai, minimal setiap 3 bulan sekali setelah evaluasi pertama, dan setiap kali dilakukan penambahan dosis opioid. Evaluasi pasien dengan pengobatan opioid jangka panjang meliputi efektivitas opioid dalam mengurangi nyeri (skor nyeri), fungsional pasien, efek samping obat, perilaku pasien yang melenceng, serta penggunaan obat secara aman dan sesuai dosis.
Pemeriksaan toksikologi urine perlu dilakukan minimal satu tahun sekali. Bila opioid tidak lagi bermanfaat untuk diteruskan, dokter harus berusaha mengoptimalkan terapi analgesik lain dan melakukan titrasi opioid menjadi dosis yang lebih rendah atau hingga dapat dihentikan.
Untuk mengurangi risiko opioid use disorder jangka panjang, pemberian resep dapat bersifat harian atau mingguan sehingga jumlah obat yang diperoleh pasien terbatas, pemeriksaan toksikologi urine sewaktu, menghitung jumlah pil opioid pasien, serta melibatkan keluarga sebagai pengawas minum obat pasien.
Risiko adiksi dapat dikurangi dengan pemilihan jenis opioid yang lebih aman seperti patch tramadol atau buprenorphine dan membatasi pemberian opioid kuat hanya pada pasien yang bisa diawasi secara ketat misalnya pasien rawat inap, pasien yang menjalani pengobatan methadone atau suboxone, atau keluarga pasien yang mampu mengawasi pasien saat mengonsumsi obat.
Kesimpulan
Opioid jangka panjang dapat diberikan pada pasien nyeri kronis setelah mempertimbangkan manfaat yang diberikan lebih besar daripada risiko yang mungkin timbul (risk-benefit balance). Belum banyak uji acak terkontrol mengenai efektivitas dan efek samping penggunaan jangka panjang opioid pada pasien nyeri kronis nonkanker dengan periode follow up >1 tahun.
Dari penelitian yang sudah ada, efektivitas opioid jangka panjang sebagai analgesik terbatas. Sedangkan risiko efek samping yang bisa ditimbulkan cukup besar dan sangat tergantung dengan besar dosis, yang akhirnya menciptakan suatu tantangan sendiri bagi dokter untuk meresepkan opioid bagi pasien nyeri kronis nonkanker.
Perlu diingat kembali bahwa opioid bukanlah terapi lini pertama dalam manajemen nyeri kronis nonkanker karena masih ada pilihan lain yang lebih aman seperti terapi nonfarmakogis dan analgesik nonopioid. Tidak semua pasien nyeri kronis cocok diberikan terapi opioid. Pemilihan pasien secara teliti sebelum pemberian terapi opioid dapat memaksimalkan efektivitas opioid dan penggunaan yang lebih aman.
Penggunaan opioid jangka panjang untuk nyeri kronis harus sesuai dengan tujuan utamanya yaitu sebagai analgesik. Sebab banyak kasus penggunaan jangka panjang opioid yang diteruskan dengan alasan pasien merasa nyaman walaupun nyeri sudah tidak lagi teratasi dengan opioid tersebut dan berujung pada masalah adiksi dan penyalahgunaan obat.
Beberapa guidelines pemberian opioid jangka panjang untuk pasien nyeri kronis dapat dijadikan acuan dalam memulai terapi opioid dan evaluasi apa saja yang perlu dilakukan selama terapi. Selain asesmen risiko pasien, edukasi pasien dan keluarga mengenai efek samping yang timbul selama pengobatan opioid jangka panjang juga perlu disampaikan oleh dokter dengan baik.
Oleh : dr.Saphira Evani (Alomedia.com)
